中国医学科学院肿瘤医院 马迪
病例要点
重组人血管内皮抑制素（恩度）联合化疗可治疗所有类型非小细胞肺癌（NSCLC），一线治疗晚期NSCLC突破化疗瓶颈，获益不限于非鳞癌，鳞癌患者同样获益。该晚期肺鳞癌患者一线使用含重组人血管内皮抑制素方案化疗，疗效达部分缓解（PR），继续使用含重组人血管内皮抑制素方案维持治疗，可维持良好效果。
病例简介
患者男性，53岁。因右颈部无痛性肿物伴有右肩背部酸麻不适1个月就诊。无咳嗽、咳痰，无发热，无胸痛、胸闷，无肢体活动受限。查体示，功能状态评分（PS）1分，右侧颈部及锁骨上窝可触及多个肿大淋巴结，右肺呼吸音较左肺略低，未闻及干湿性啰音。患者既往体健，无心脏病、高血压、糖尿病病史，否认家族肿瘤史。既往有30年吸烟史，每日30支，已戒烟1个月。
2015年11月25日，当地医院淋巴结活检病理结果提示，淋巴结可见转移癌1/1，多个脉管癌栓，免疫组化结果符合转移性鳞状细胞癌，不除外转移性皮脂腺癌。11月27日，全身PET/CT检查结果提示，右肺上叶前段支气管腔内小结节代谢稍高，考虑肺癌可能性大。右侧颈部、双侧锁骨上窝、双侧腋窝、双肺门、纵隔、腹主动脉旁、双侧肾血管旁及双侧髂血管旁淋巴结肿大伴代谢增高，考虑恶性，淋巴结转移癌可能性大。
2015年12月1日，患者携带当地医院病理检查结果来我院会诊，结果提示颈部淋巴结转移性癌，可见脉管癌栓，结合免疫组化，提示肿瘤主要呈鳞状分化。
2015年12月9日，来我院进行免疫组化检查结果会诊，结果提示颈部淋巴结转移性癌，可见脉管瘤栓，观察本院HE染色切片，应鉴别鳞状细胞癌与分化差的粘液表皮样癌。
2015年12月21日，患者来我院就诊。进一步行颈胸腹CT检查显示，双侧颈下深组、右颈后三角区、右锁骨下血管周围、纵膈多区、双肺门、胃左、腹膜后多发淋巴结，部分融合，大者位于右侧锁骨下血管周围，边界欠清，短径约2 cm；甲状腺右叶后缘密度稍低实性结节，直径约1 cm；右肺上叶前段支气管外侧壁宽基底小结节突入腔内，约0.5×0.8 cm（图1）。
CT结果提示：①双下颈部、纵隔、肺门、腹部弥漫性淋巴结肿大，符合恶性，应结合病理活检；②甲状腺右叶后缘实性结节，不能除外恶性，应结合B超考虑；③右上叶前段支气管腔内实性结节，疑似转移瘤或原发肺癌。
图1 2015年12月21日颈胸腹CT检查
该患者的诊断难点是原发性肺癌，还是原发性肺癌合并甲状腺癌的双原发肿瘤。为了进一步鉴别诊断，于我院行电子支气管镜检查。结果发现，右肺上叶前段亚段支气管远端不规则肿物，肿瘤表面伴少量坏死，病变几乎堵塞管腔（图2）。
图2 CT及电子支气管镜检查
通过电子支气管镜取病理活检结果提示，右肺上叶活检鳞状细胞癌，部分为鳞状上皮原位癌。B超引导下甲状腺穿刺病理活检提示炎性细胞及组织细胞。
诊断
右肺上叶前段鳞癌
cT1aN3M1（Ⅳ期）
肺门、纵隔淋巴结转移
双侧锁骨上淋巴结转移
右侧颈部淋巴结转移
双侧腋窝淋巴结转移
腹膜后淋巴结转移
治疗简介
通过指南、共识和临床研究分析，综合患者身体状况，2015年12月31日，给予吉西他滨1.6 d1，1.8 d5＋顺铂40 mg d2-3，50 mg d4＋重组人血管内皮抑制素15 mg d1-14/21天为1周期方案化疗。
化疗期间曾出现Ⅱº骨髓抑制，口服升白细胞治疗后可恢复，轻度消化道反应，化疗耐受性可。
未出现咯血及其他不良反应。2周期后评价PR，4周期后改为吉西他滨＋重组人血管内皮抑制素（赠药）维持至今。
影像学疗效评价
原发灶
经过2个周期的治疗，右肺上叶原发病灶明显缩小，由0.5×0.8 cm缩小为0.3 cm，4个周期后原发灶显示不清，8个周期后无明显病灶（图3）。
图3 CT随访检查——原发灶
转移灶
以右锁骨下血管周围淋巴结为例，治疗前最大约2 cm。
2个周期后，淋巴结转移灶为1.7 cm，疗效PR（图4）
图4 CT随访检查——转移灶
治疗4个周期后，淋巴结转移灶为1.1 cm，疗效维持PR（图5）
图5 治疗4个周期后转移灶CT检查
6周期后，淋巴结转移灶为0.6 cm，疗效维持PR（图6）
图6 治疗6个周期后转移灶CT检查
治疗8个周期后，淋巴结转移灶为0.6 cm，疗效维持PR（图7）
图7 治疗8个周期后转移灶CT检查
治疗回顾
2015年12月31日起，应用吉西他滨+顺铂+重组人血管内皮抑制素方案化疗，2个周期后评效为PR，依据为原发灶由0.5×0.8 cm缩小为0.3 cm，淋巴结转移灶由2 cm缩小为1.7 cm。
维持原方案化疗4个周期后，评效为维持PR，原发灶缩小为显示不清，淋巴结转移灶缩小为1.1 cm。
从治疗第5周期开始，改为吉西他滨+重组人血管内皮抑制素维持治疗，治疗6个周期后评效为PR，依据为原发灶进一步改善，淋巴结转移灶进一步缩小。
治疗8个周期后，评效依然维持为PR。
治疗策略依据
该患者为晚期肺癌患者，已经失去治疗机会，治疗应以全身化疗为主。《中国原发性肺癌诊疗规范（2015年版）》更新要点中指出，对于晚期NSCLC一线治疗，含铂两药方案是标准的一线化疗方案，在化疗基础上可联合血管内皮抑素。《中国晚期原发性肺癌诊治专家共识（2016年）》更新要点中指出，晚期NSCLC一线治疗中，化疗联合的抗血管生成药物包括重组人血管内皮抑制素（组织学类型不限）、贝伐珠单抗（限定非鳞癌）。
AVF0757gⅡ期临床研究观察到，贝伐珠单抗治疗肺鳞癌患者的出血率高，其中重度咯血率约为9.4%治疗引起的致死性出血和鳞状细胞组织学间的关联，因此美国食品与药物管理局（FDA）指出其限于治疗非肺鳞癌患者。
一项Ⅳ期临床研究表明，841例肺鳞癌患者保持一致的安全性，未发生重度咯血，Ⅰ～Ⅱ度的咯血仅为2.73%（图8）。同时进行的Ⅳ期临床研究中，299例受益的肺癌脑转移患者无1例发生脑出血。据此，肺癌可安全用于肺鳞癌及其脑转移患者。
图8 重组人血管内皮抑制素Ⅳ期试验：未增加鳞癌患者咯血发生率
既往多项研究表明，重组人血管内皮抑制素联合化疗可治疗所有类型NSCLC，一线治疗晚期NSCLC突破化疗瓶颈，OS远远超越12个月，最佳OS超越18个月，且获益不限于非鳞癌，鳞癌患者可同样获益。
重组人血管内皮抑制素在肺鳞癌领域的应用前景，在经济性、安全性、有效性方面具有优势。
但是，吉西他滨联合重组人血管内皮抑制素治疗疾病进展后的二线方案选择上能否继续联合重组人血管内皮抑制素？
在保证有效性、安全性的基础上，重组人血管内皮抑制素的用法是否可以在节约医疗资源以及方便性上做一些改进？比如尝试持续泵入等改变用药途径的方法。这些问题值得深入思考。
中国医学科学院肿瘤医院 邢镨元教授
恶性肿瘤生长与转移过程中新生肿瘤血管的形成发挥着至关重要的作用。抑制形成血管的内皮细胞的迁移，抑制肿瘤新生血管的生成，阻断肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移是抗肿瘤治疗的重要环节之一。
晚期肺鳞癌已知驱动基因突变率较低，不常规推荐进行EGFR突变和ALK基因重排检测，无较好的靶向治疗手段，生存远差于肺腺癌。虽然肿瘤学家们始终坚持不懈的寻找晚期肺鳞癌相关的高频变异驱动基因及研发相应靶向药物，但是临床实际情况是晚期肺鳞癌患者仍然无更好的药物新选择。迄今，绝大多数已经上市的抗血管生成类药物因为毒性原因在晚期肺鳞癌的临床试验中相继失败。
重组人血管内皮抑制素的临床前研究显示，该药物能抑制血管内皮细胞增殖、血管生成和肿瘤生长，还可以直接诱导肺癌细胞凋亡，I-IV期临床研究中重组人血管内皮抑制素与化疗的联合治疗显示出良好的抗肿瘤疗效及很好的安全性。尤其对于晚期肺鳞癌患者，这种抗血管新生药物的使用并未明显增加治疗相关性不良反应的发生，同时提高了客观有效率、延长了至疾病进展时间，值得临床医生重点关注。
